肺栓塞及凝血問題22/11/13的分享日誌談及有關肺栓塞及凝血問題
最近在一個飯聚中，得知有朋友有血塊流到肺，造成栓塞，真的可大可小．看看顧小培資料庫， 信報2004年12月6日 “瘀”： 在第二次世界大戰時期，由於每天都有飛機來轟炸，居民只好躲在防空洞內，士兵更要在防空洞內生活。結果，很多士兵無緣無故死亡，死因是肺栓塞（Pulmonary Embolism）。這是因為他們晚上睡在防空洞的床，是豎立著的帆布床，令血液長期積聚在下肢，導致血液凝固；之後，血塊去到肺組織時，被卡在血管網中，令肺無法交換氧氣，人因而猝死。 … 血塊的形成，主要是由身體上的兩種機制決定：血栓形成（Thrombogenic）因子，和血栓溶解（Thrombolytis）因子。最普遍血栓形成因子的作用，是當血管受傷後，血管壁上的內皮細胞分泌組織素（Tissue Factor），令血小板凝結。可是，即使血管沒有受傷，在另一些情況下，內皮細胞一樣會分泌組織素。這來自血液停滯（Stasis）。例如，穿的褲太緊、屈著腿坐、在飛機客位時間太久。所以，若發覺下肢因坐得太久而開始酸麻，便要立即起來走動走動。 除了可以引起肺栓塞，小小的血塊若被卡在腦血管內，可引致中風（Stroke）。因此，血液循環系統不良的人士，要特別小心，不要穿太緊的衣服；進一步，為了要防止血液凝結，還可能須每天服食阿斯匹靈81毫克，去抑制血小板內的一種叫COX的酉每，令血小板不會產生血栓素（Thromboxane）。在這裏順便一提，新的一種抑制COX（所謂COX-2抑制劑）的藥，例如輝瑞藥廠出產的Celebrex，對防止血栓是無效的。 萬一出現了血栓，塞住了肺血管（徵狀是氣促、乾咳）、或心血管（心絞痛）、或腦血管（中風、半身麻痹），便要立即注射血栓溶解劑。在這方面，有一種天然的溶血物質，叫鍵球菌激酉每（Streptokinase），能夠很快地把血液溶掉。這可算是一種「以毒攻毒」的療法。因為這個激酉每，來自一種非常兇猛的鍵球菌的分泌，本是用來幫助它們在血管擴散。除此以外，還有一種比鍵球菌激酉每昂貴幾十倍，但功效卻差不多的一種溶血物質，叫「組織纖維蛋白溶酉每活化劑」（tPA），打一針tPA，會令你的財產減少幾萬元。
對於治療急性血管栓塞，可用的中藥比較少，主要是因為血栓塞的病徵，比較隱蔽，不像流血不止或血崩那麼明顯。但對於防止血栓或去瘀，蘇木（Caesalpinia sappan）中的主要成分，叫Brasilin，卻很有效，能夠刺激血管中的內皮細胞，分泌一氧化氮（NO），以舒張血管，符合中醫的所謂「破血」。
肺栓塞問題來自血塊，西醫方面，後來進一步認識了一個二合一的解決方法，缺一不好．信報006年11月15日 “防中風的天然機制” 中風有分乾和濕兩種。濕者來自爆血管，一大片腦組織被血液浸，神經細胞因缺乏氧氣而死亡。至於乾的中風，是由於腦中的血管被凝結了的血塊堵塞。一旦中風，醫生頂多只有三個小時去搶救，遲了便救不活缺氧的腦組織，病人也就罹上永久性行動障礙。 在1996年，美國的食物和藥物管理局FDA，批准Genentech藥廠出售一個溶解血塊的蛋白質，叫組織纖維蛋白溶原激進素（Tissue Plasminogen Activator, tPA）。這tPA可以保住中風後的腦組織，但雖然如此，並非每一位在急症室當值的醫生都會採用這個藥處理中風的病人。一來，tPA價格高昂，再者，它有兩個頗棘手的副作用，第一是會造成流血不止，原因是除了會溶解血塊之外，tPA也會抑制凝血機制。更危險的，是它能附在神經細胞表面一個叫NMDA的接受體，令大量鈣湧入神經細胞，之後，引致鈣超載，令神經細胞死亡。血液中紅血球若過少，固然會影響氧氣的運送，太多紅血球也是一個病，叫Polycythemia，有此病者很容易會因血液太濃而中風。太少白血球會對免疫反應有負面的作用，太多白血球則容易衍生自體免疫。傷口的血液凝不了可能會流血不止，太容易凝血當然也不是好事，血塊隨時會堵塞心、腦、腎、肺的血管，造成器官衰竭；但若用了薄血藥，又很容易會出現內出血。在凝血方面，假如可改良tPA，保留它溶血塊的作用，但消除其他副作用，那便很理想了。該怎做？最聰明的方法是順自然之勢而行。原來身體有很多互相牽制的保護網，以免某種機制失控。就以tPA來說，它的功能是把傷口上的血塊溶掉，方便傷口復元。不過，身體尚有一個叫纖維蛋白溶原激進素抑制素（Plasminogen Activator Inhibitor, PAI）的蛋白質，它有不同的功能，可分別抑制溶血，和上述對NMDA神經細胞的作用。賓夕凡尼亞州大學的學者發現PAI中的一小段只包含六個胺基酸，叫EEIIMD，可以消除tPA引起流血不止和上文所指鈣超載的致命副作用，但不會影響tPA溶解血塊的能力（Nature Neuroscience Vol.9 pp.1150-1155）。兩個天然的溶血和反溶血蛋白質，本來看似有矛盾，但也可巧妙地相輔相成，成為絕妙的配搭。 有何另類便宜的解救方法呢? 吃蚯蚓？! 信報2005年11月2日 “蚯蚓與薄血藥”： 中國人「食得唔」，縱是一些「廢物」，也要能找到善用之道，或千方百計令其好吃。廈門人吃「土筍凍」，土筍者，類似蚯蚓之水中生物也，不要說外國人，從來沒有吃過這東西的外地人，也往往敬而遠之。 從營養學的角度，蚯蚓（學名是Lumbricus rubellus）屬蛋白質，有它的營養價值。還有，它內裏的蛋白質中，有一個比任何所謂薄血藥（Blood Thinner）還要好。 什是薄血藥？例如，一些患有糖尿病和肺動脈高血壓的人，體內血液很容易會凝結；之後，會堵塞住血管。醫生處方給病人吃的，就是薄血藥。 …防止中風的一個方法，也是吃「薄血藥」，包括阿斯匹靈（Aspirin）。阿斯匹靈是一類抑制血小板的藥，也有其他具同樣功效的，例如Plavix（學名是Clopidogrel）。另一種薄血藥，例如Ciumadin（學名是Warfarin），功能是抑制凝血素。它們都可以有引致內出血的副作用。 蚯蚓內的溶血塊，叫Lumbrokinase（LK），則只針對在血管內流動的小血塊，因而能適當地、有需要時才「發功」，不至導致內出血。LK的另一個優點，是它不會被胃酸消化掉，而且還能在攝氏60°C時保持活性。中國科學院曾做了一連串的實驗，證明腸可以吸收LK。 栓塞有不同原因，第一個可能是紅血球數目過量．信報2008年7月9日 “血管栓塞”： 紅血球數目若過量，會引致凝血反應，形成的血塊能導致缺氧性中風，以及致命的肺動脈栓塞。另一方面，硬化了的血管像一座年久失修的大廈，會「外牆脫落」，釋放出一塊塊壞死了的血管內壁，也能造成堵塞。更甚者，這種小塊並非來自紅血球，因此沒有任何藥能溶解其中的纖維。不過，要防止也不難，可常喝綠茶（Circulation, Vol. 110, pp.2448-2453），更有效率的方法，是服食綠茶素。 另一原因是敗血病, 信報2007年11月9日 “凝血之禍”: 一種「無創」引起的凝血，是當細菌進入了血管，血管壁的內皮細胞被細菌毒素刺激後，分泌一個可以激醒凝血機制的蛋白質，叫組織因子（Tissue Factor, TF）。一旦TF啟動了凝血，大有可能會引發敗血病（Sepsis）的凝血反應，令全身的血管封閉，多個重要器官無法獲得氧氣及營養，因而衰竭，病人至此九死一生。到目前為止，還沒有一個有效的藥去抑制敗血反應。 信報2004年4月7日 “懷孕和中風”: 在細胞上的接受體，功能像是房屋的門∕窗通道，沒有一個是多餘的。其中有一個叫Thrombo（凝血酉每）Modulin（轉變體）或凝血調節蛋白TM，…。在保護身體方面，TM在血液凝結的過程中擔當非常重要的角色，特別是在血管沒有受傷、但血液自動凝結時（敗血病Sepsis），TM能夠保護各大器官，令它們不會衰竭。除了敗血病，中風引起的腦細胞自滅，也可以因TM而減低。 … 敗血病歸本溯源，起因是血液無端端凝結，把輸送營養到各大器官的微絲血管堵塞住，活活餓死器官內的細胞，造成多種器官衰竭。原來，在一般受傷的情況下，受了傷的血管會分泌一種叫組織素（Tissue Factor）的蛋白質，去刺激在血液中的凝血酉每。若有大量的細菌和病毒進入了血管（例如腹膜炎），人體免疫系統內的巨噬細胞，會放出大量的白介素一（Interleukin-1），後者能令血管分泌組織素，刺激凝血素，把細菌、病毒，「凝」住在血塊內。在皮膚割傷流血時，我們卻不會死於器官衰竭，因為身體內有一個依靠TM的機制，防止血液無限制地凝結。原來，TM這個接受體，除了可以吸住及拿掉血液中的凝血素，還可以刺激血液內的蛋白質C，把塞住在微絲血管內的血塊溶掉。
TM這個細胞接受體，還可以保護腦細胞，令中風的病人不致死亡。原來，在腦溢血時，凝結了的血塊令腦組織因得不到氧氣而自滅。這個時候，要依靠TM接受體去刺激蛋白質C。刺激了（activated）的蛋白質C，APC，除了可以溶解血塊，還可以抑制自滅的p53蛋白質。所以，假如你有親人因中風被送入急症室時，記著提醒請醫生打一針APC，去保住病人的腦。這個APC針劑，叫Drotrecogin Alfa。 另一原因是來自「外來不明物體」, 信報2007年11月9日 “凝血之禍”: 骨頭若折斷了，到了醫院，一般的治療方法是用「螺絲」駁回。這種接骨法並非上策，因為螺絲走進身體中，屬「外來不明物體」，會有副作用，挑起身體中的凝血機制。其他的「外來不明物體」，包括有通波波用的支架（Stent）、防止血管瘤爆裂的夾等。具體而言，這些東西會激起排第十二的凝血因子，之後輾轉透過第十一、第九、第十凝血因子，喚醒一個沉睡的凝血（Prothrombin）。之後，活躍的凝血（Thrombin）會聚結大量的纖維蛋白（Fibrin），製造血塊（Clot）。若血塊堵塞了冠狀動脈，便會導致心肌梗塞。若血塊卡在腦的血管，便會出現中風。因此，一旦身體安置了螺絲或支架，便要從此服用薄血藥，防止血液無端端凝結。 … 為了防止血液動不動便凝結，血管壁上的內皮細胞會不斷製造及分泌前列腺素I2（Prostagland I2）（PGI2，又叫Prostacyclin），去抑制血小板。默克藥廠（Merck）發明的一個止痛藥Vioxx（學名Rofecoxib），除了能降低引起痛感的前列腺素E2（Prostaglandin E2）PGE2之外，還有一個副作用，乃是把PGI2也一起降低。於是，本來只不過想止止痛，結果令血管中無緣無故多了致命的血塊。為此，默克藥廠忍痛停止出售這一個本來年銷達二十億美元的藥。
現在，一組在鼎鼎大名Scripps研究所的學者，發現Vioxx的副作用並不單只是減低PGI2。原來，這類所謂第二型環化加氧抑制劑（Type II Cyclo Oxygenase ,〔COX-2〕 Inhibitor），還會大大增加上述的TF（J. Exp. Med. Vol.204 pp.2053-2061）。很多病人吃了Vioxx後，往往出現急性的凝血徵狀。有沒有藥物可以減低被COX-2抑制劑激增的TF？不是沒有，比方，格蘭素藥廠（GlaxoSmithKline）有一個編號GW501516的概念藥，正在研發中。不過，這概念藥在動物實驗上，顯示會有增加直腸癌機率的危險（Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol.103 pp.19069-19074），並不萬全。
值得一提,近兩年出了新的薄血藥，信報2010年12月2日 “新一代薄血藥” 有一隻藥，既能救人，亦能殺人。1955 年美國艾森豪威爾心臟病發後，醫生給他吃的薄血藥叫Warfarin （商業名稱Coumadin）。另外，有一個未經證實的陰謀論，說蘇聯的斯大林就是給這東西毒死的。事實上，這個藥最先研發出來之時，主要是用來殺老鼠的，因為它無色無味，而且可以分多次引其進食，累積的藥力能置其於死地。不過，用這藥來杜鼠的做法，現在已是絕無僅有，因為有不少鼠輩對它已產生抗藥力，而且亦有更佳的鼠藥面世。至於用它來薄血，則有六十五年的歷史。此藥雖然舊，但全球對它的需求很大，每年銷量達150 億美元。所謂薄血，功效在於令血液不至於輕易或無故地凝結。一般正常健康的人，其身體內的血液是不會動輒凝結的，但若血液的流動因心臟功能衰退而放緩，例如有心房顫動的情況，血液中便容易有凝結的血塊。血塊往往體積很小，但亦可引發「缺氧性中風」。Warfarin 能藉抑制「凝血因子」而防止血塊形成。在機制上，凝血的過程中需要動用到維他命K。Warfarin 能抑制一個叫Epoxide Reductase 的生物酵素，從而減少維他命K，因此便能防止血液凝固。不過，Warfarin 的作用很容易被藥物和食物廢掉。藥物包括抗生素（ 如Azithromycin、Clarithromycin）、抗排斥藥（如Tacrolimus、Sirolimus）；食物包括薑、蒜、酒精、小紅莓。此外，服藥者須減少一切含維他命K 的食物，包括芥蘭、菠菜等。因此，Warfarin 是一個可以令病人覺得很麻煩的藥。Warfarin 也有不良副作用，可產生出血狀況，例如流鼻血，也可令身體一些組織壞死，但後者較罕見。
鑑於這個藥的短處，不少藥廠一直致力於發明新藥，望能取得其龐大市場。其實，藥廠的研發工作中，有不少都屬改良舊藥之舉，目標之一是希望能減低其副作用。
在今年10 月，美國FDA 批准了一個新藥上市，叫Dabigatran（商業名稱Pradaxa），這是一個比Warfarin 更好的薄血藥，因為沒有後者不良的藥性和副作用，相信香港亦很快會批准醫生處方這個藥。不過，由於這是有專利的新藥，藥價一定貴得多，公立醫院可能要病人自費購買。
在另一廂，德國的Bayer 和美國的Johnson & Johnson 藥廠亦發明了同類新藥，叫Rivaroxaban （商業名稱Xarelto），在一個包括一萬四千病人的測試中，顯示藥效更好。如無意外， 可望在一年內批准上市。 |